В тканях лёгких умерших пациентов обнаружили одновременно сигналы восстановления и фиброзного ответа. Исследование описывает клеточные различия между тяжёлой COVID-19 и другими поражениями лёгких.
В выборку вошли образцы лёгких 19 умерших пациентов. В них исследователи нашли усиление сигналов, связанных с образованием фиброзной ткани, и признаки попыток восстановить альвеолы. Эти процессы шли одновременно. Руководитель исследования Manel Esteller отметил, что тяжёлая COVID-19 вызывает глубокую перестройку лёгочной ткани.
Работа института IR Sant Pau вышла в Nature Communications в 2026 году. Команда под руководством Esteller изучила семь случаев острого диффузного альвеолярного повреждения (DAD) и двенадцать случаев пролиферативной стадии. Esteller руководит группой эпигенетики рака IR Sant Pau, работает исследователем ICREA и профессором генетики Барселонского университета. Первыми авторами стали Carlos A. García-Prieto и Eva Musulén. Результаты сравнили с контрольными образцами лёгких. Это сопоставление показывает разные состояния ткани, но не прослеживает развитие болезни у одного человека и не доказывает, что все пациенты проходят стадии в одинаковом порядке.
Для анализа команда использовала пространственную транскриптомику. Метод сохранил данные о расположении клеток в ткани и об экспрессии генов. Исследователи изучили 91 068 микроскопических участков, а Human Lung Cell Atlas помог определить 45 типов клеток. Обычный анализ предполагает измельчение ткани и разделение её на клетки. Здесь экспрессию генов связали с конкретными участками, сохранив архитектуру лёгкого.
По мере усиления повреждения становилось меньше AT1, клеток, участвующих в значительной части газообмена в альвеолах. В пролиферативной фазе росло число AT2. Они способны размножаться и служить предшественниками AT1, поэтому их увеличение согласуется с началом ремонта альвеолярного эпителия.
Но восстановление шло неравномерно. В отдельных участках клетки оставались на промежуточных стадиях созревания. Рост числа AT2 сам по себе не означал, что нормальная структура лёгкого восстановилась.
Менялся и состав других клеток: эндотелиальных клеток капилляров и естественных киллеров становилось меньше. Некоторые популяции макрофагов, напротив, увеличивались. Особенно заметно росло число перибронхиальных фибробластов. Они собирались в отдельные скопления, связанные с усилением внеклеточного матрикса и фиброзным ответом. По словам Esteller, эти изменения помогают разобраться в механизмах повреждения и формирования выраженного фиброза.
В пролиферативной фазе усилилась активность пути TGF-β. Он участвует в нормальном восстановлении тканей, но его чрезмерная или длительная активация связана с фиброзными процессами. Внутри этого пути усиливался сигнал SMAD3, связанный с выработкой внеклеточного матрикса. Одновременно ослабевала активность SMAD7, который ограничивает профибротическую передачу сигнала. Исследователи выделили взаимодействие TIMP1-CD63 и описали сеть внутри перибронхиальных фибробластов. Активация ITGB1 в этой сети связана с изменениями SMAD3 и SMAD7. С ней также соотнесли работу киназ ILK и AKT1. В той же сети фигурируют MAP2K4 и MAPK14. Эти компоненты остаются направлениями для будущих исследований, а не проверенным лечением.
Сравнение с восемью случаями DAD без COVID-19 и образцами идиопатического лёгочного фиброза выявило различия в типах фибробластов. При пролиферативной COVID-19 преобладали перибронхиальные клетки. При DAD другой причины чаще встречались альвеолярные. В образцах идиопатического лёгочного фиброза тоже преобладали перибронхиальные фибробласты. Сопоставление регуляторных программ с данными более чем 1,4 миллиона клеток Human Lung Cell Atlas выявило особенно выраженную связь COVID-19 с сочетанием высокой активности SMAD3 и низкой активности SMAD7.
Карта изменений может помочь изучить потенциальные терапевтические мишени, связанные с TGF-β и фиброзом. Однако исследование не проверяло лекарство и не сравнивало эффективность лечения между группами пациентов. Обнаруженные сигнатуры сами по себе не подтверждают безопасность или эффективность блокирования этих путей. Анализ основан на тканях умерших пациентов с тяжёлой COVID-19. Он не устанавливает, как часто стойкий фиброз развивается у всех переболевших, и не даёт прогноза для конкретного человека.
Для испанской аудитории медицинское исследование соседствует с более широкими темами качества жизни, в том числе с акцией за жильё в Мадриде. Но биологические выводы этой работы ограничены материалом после смерти: стадии повреждения представлены образцами разных пациентов. Авторы указывают, что сопутствующие заболевания и длительность болезни затрудняют отделение эффектов самой инфекции. На результаты также могли влиять вторичные инфекции.
